Eine frühe klinische Studie gibt erstmals Hinweise darauf, dass ein Wirkstoff eine häufige Mutation des Proteins p53 gezielt reaktivieren könnte. Der Ansatz gilt als potenziell wichtiger Fortschritt in der zielgerichteten Krebstherapie.
Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Ecaterina Dumbrava vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas hat einen neuen Wirkstoff gegen Krebs mit p53-Mutation untersucht. Die Ergebnisse der Phase-I-Studie wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Im Zentrum steht der experimentelle Wirkstoff Rezatapopt, entwickelt vom US-Biotechunternehmen PMV Pharmaceuticals. In der Studie erhielten 77 mehrfach vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit verschiedenen Tumorarten den Wirkstoff. Voraussetzung für die Teilnahme war eine bestimmte Mutation im p53-Gen (Y220C).
Zentrale Rolle des „Genom-Wächters“
Das Protein p53 überwacht die Zelle auf Schäden der Erbsubstanz (DNA) und auf zellulären Stress. Werden Defekte erkannt, kann p53 den Zellzyklus stoppen sowie Zellalterung oder programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen.
Mutationen in diesem Gen gehören zu den häufigsten Veränderungen in Krebszellen. Schätzungen zufolge weisen rund 50 Prozent aller Karzinome ein mutiertes p53 auf. Besonders häufig tritt dies bei bestimmten Tumorarten auf:
- über 80 Prozent der Tumore bei Eierstockkrebs
- rund 90 Prozent beim kleinzelligen Lungenkarzinom
- etwa 70 Prozent bei Dickdarmkrebs
- mehr als 50 Prozent bei Speiseröhrenkrebs
Ist p53 mutiert, verliert das Protein seine Schutzfunktion. Geschädigte Zellen können sich dann ungehindert weiter vermehren.
Wirkstoff zum Einnehmen
Der Wirkstoff Rezatapopt ist ein kleines Molekül, das gezielt an p53 mit der Mutation Y220C bindet. Dadurch soll das Protein seine ursprüngliche Funktion wieder aufnehmen können. Das Medikament kann als Tablette eingenommen werden.
In der Studie erhielten die 77 Teilnehmenden unterschiedliche Dosierungen zwischen 150 Milligramm und 2.500 Milligramm täglich oder 1.500 Milligramm zweimal täglich.
Nebenwirkungen traten bei 76 der Patientinnen und Patienten auf. Nur zwei Personen mussten die Therapie deshalb abbrechen. Häufig waren Übelkeit und Erbrechen, die sich laut Studie symptomatisch behandeln ließen und bei Einnahme mit Mahlzeiten seltener auftraten.
Hinweise auf klinische Wirkung
Die Forschenden berichteten auch über erste Hinweise auf eine therapeutische Wirkung.
„Bestätigte Remissionen der Erkrankungen wurden bei verschiedenen Tumorarten beobachtet, darunter auch bei Eierstock- und Brustkrebs“, so die Forschenden.
Rund 20 Prozent der Teilnehmenden zeigten demnach einen teilweisen Tumorrückgang oder ein vollständiges Verschwinden des Karzinoms. Für Patientinnen und Patienten mit mehrfacher Vorbehandlung ohne dauerhaften Erfolg sei das ein relevantes Ergebnis gewesen.
Eine Voraussetzung für den Therapieerfolg war allerdings, dass neben der p53-Mutation keine zusätzliche Mutation im KRAS-Gen vorlag.
Ansatz mit weiterem Potenzial
Die Mutation Y220C kommt nur bei etwa einem Prozent aller Karzinome vor. Eine weitere Studie, veröffentlicht in Cell Death and Disease, deutet jedoch darauf hin, dass der Wirkstoff auch bei zwei weiteren p53-Mutationen Wirkung zeigen könnte.
Damit könnte sich langfristig zudem die Perspektive eröffnen, Medikamente zu entwickeln, die eine breitere Gruppe von p53-mutierten Tumoren behandeln.
Die Studienautoren sehen ihre Ergebnisse vor allem als wichtigen Prinzipnachweis: Die Reaktivierung von p53 als Kontrollmechanismus für DNA-Schäden in Krebszellen sei grundsätzlich möglich. Für eine klinische Anwendung seien jedoch deutlich größere Studien erforderlich.
In der zielgerichteten Krebstherapie könnte ein solcher Ansatz bedeutend sein. Diese Therapien greifen spezifische genetische Veränderungen von Tumoren an. Ein etabliertes Beispiel ist die Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs, der etwa 15 Prozent der Mammakarzinome betrifft.
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