Bei Verdacht auf erblich bedingten Brust- und Eierstockkrebs bleibt die genetische Ursache häufig ungeklärt. Eine neue Studie zeigt nun, dass Veränderungen in weiteren DNA-Reparaturgenen eine Rolle spielen könnten. Auch die Kombination seltener Genvarianten mit polygenen Risikoscores könnte künftig eine genauere Risikoeinschätzung ermöglichen.

Bei familiär gehäuftem Brust- und Eierstockkrebs richtet sich der Blick häufig auf die Gene BRCA1 und BRCA2. Sie gehören zu den etablierten Risikogenen, die bei einem entsprechenden Verdacht genetisch untersucht werden. Doch selbst bei Patientinnen und Patienten mit deutlichen Hinweisen auf eine erbliche Veranlagung lässt sich damit oft keine genetische Ursache feststellen.

Ein Forschungsteam unter Leitung von Prof. Dr. Doris Steinemann von der Medizinischen Hochschule Hannover und Prof. Dr. Monika M. Golas von der Universität Augsburg und dem Universitätsklinikum Augsburg hat deshalb nach weiteren möglichen genetischen Faktoren gesucht. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal npj Breast Cancer veröffentlicht.

Weitere DNA-Reparaturgene untersucht

Die Wissenschafterinnen und Wissenschafter untersuchten 134 Personen mit Brust- und/oder Eierstockkrebs und einem hohen Verdacht auf eine erbliche Veranlagung. Bei ihnen hatte die vorherige Untersuchung der 13 etablierten Gene keine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante ergeben.

Das Team analysierte deshalb das gesamte Genom und konzentrierte sich dabei besonders auf Gene, die an der Reparatur von DNA beteiligt sind. Bei 18 der 134 untersuchten Personen identifizierte das Forschungsteam pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten in weiteren DNA-Reparaturgenen. Die Ergebnisse liefern damit Ansatzpunkte für mögliche zusätzliche genetische Faktoren bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs.Viele der gefundenen Gene sind für die Stabilität des Genoms und die Reparatur beschädigter DNA von Bedeutung.

Noch keine neuen Gene für die Routinediagnostik

Die Ergebnisse müssen allerdings vorsichtig interpretiert werden. Die Studie weist Zusammenhänge nach, kann aber für viele der untersuchten Gene noch nicht belegen, wie stark einzelne Varianten das Krebsrisiko tatsächlich erhöhen.

Die Autorinnen und Autoren sehen die erweiterten DNA-Reparaturgene deshalb als Ausgangspunkt für weitere Forschung. Größere Studien sind notwendig, bevor zusätzliche Gene in die klinische Routinediagnostik aufgenommen werden könnten.

Polygenes Risiko als weiterer Baustein

Zusätzlich untersuchte das Forschungsteam den Einfluss eines Polygenic Risk Score (PRS) auf die Risikoeinschätzung. Dabei werden zahlreiche genetische Varianten gemeinsam berücksichtigt.

Für die Analyse des Lebenszeitrisikos für Brustkrebs wurden 75 Frauen herangezogen. Bei 18 von ihnen veränderte die Einbeziehung des PRS das geschätzte Risiko um mindestens 5 Prozentpunkte. Die Risikoeinschätzung verschob sich dabei sowohl nach oben als auch nach unten.

Die Autorinnen und Autoren sehen darin einen möglichen Ansatz, bestehende Modelle zur Risikoeinschätzung künftig weiter zu verfeinern. Für den klinischen Einsatz bestehen jedoch noch Einschränkungen. Einheitliche Schwellenwerte fehlen, zudem war die untersuchte Gruppe relativ klein und überwiegend zentral- und nordeuropäischer Abstammung. Größere und vielfältigere Studien sind daher notwendig.