Phagen als Mittel gegen bakterielle Infektionen sind ein altes Projekt. Der Weg dorthin ist allerdings steinig.

Das hätte die (medizinische) Welt bei immer größeren Sorgen, was die Wirksamkeit der Antibiotika angeht, nur allzu gerne: eine zusätzliche Strategie, um auch im Fall von multiresistenten Keimen erfolgreich behandeln zu können. Bakteriophagen können einen solchen Weg eröffnen. Doch einfach ist das nicht.

„Die Phagenforschung lief schon lange vor dem Penicillin. Man beobachtete, wie sich in Bakterienkulturen Plaques bildeten, es zur Lyse von Keimen kam. Daher kommt auch der Name der ‚Bakteriophagen’, also ‚Bakterienfresser’”, sagte Prof. Dr. Katharina Höfer vom Max-Planck-Institut für terrestrische Mikrobiologie (Marburg) im Gespräch mit PharmaTime.

Schaut man sich ein bisschen um, stößt man schnell auf Arbeiten des kanadischen Mikrobiologen Félix Hubert d’Hérelle, der 1917 zumindest den Effekt von Organismen beschrieb, die Bakterien befallen können. Er vermutete eine Mikrobe, welche Shigellen als Auslöser der Ruhr schädigen würde. „Vermutete”? Naja, Viren konnte man damals noch nicht sichtbar machen. Man kam auf Bakterien-Parasiten als mögliche Ursache. Der Name „Bakterienfresser” wurde übrigens von d’Hérelle formuliert.

Schließlich zeigte sich, dass die Phagen eben eine Art Viren sind, die Bakterien infizieren. Der in Deutschland geborene und wegen der Nazis in die USA emigrierte Quantenmechaniker, Genetiker und schließlich mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Biophysiker Max Delbrück entdeckte und identifizierte Phagen der E. coli-Bakterien.

Klar, schon in den ersten Jahrzehnten ab der Entdeckung der Bakterienviren dachte man an deren Nutzbarmachung als Mittel gegen bakterielle Infektionen. „Da haben aber die Antibiotika klar gewonnen. Phagen sind sehr spezifisch, was ‚ihre’ Bakterien angeht. Antibiotika haben da im Vergleich eben alles platt gemacht, was nicht bei Drei auf den Bäumen war. Die Phagenforschung ist in eine Art ‚Dornröschenschlaf’ gegangen”, sagte Höfer.

Die Biochemikerin und Biotechnologin ist jedenfalls auf diesem Gebiet seit Jahren tätig. „Meine Arbeitsgruppe erforscht die Mechanismen, wie Phagen Bakterien infizieren”, erklärte sie. Was mit diesen Studien geschaffen werden soll: Ein solides, seriöses Fundament, auf dem man evidenzbasierte Anwendungen – z.B. eben die Phagentherapie nach modernen wissenschaftlichen Maßstäben – aufbauen kann.

Georgien & Co.

Freilich, es wäre ausgesprochen verwunderlich, hätten sich in der mehr als hundertjährigen Geschichte nicht Menschen gefunden, die aus dem Phagen-Prinzip nicht Therapien machten oder machen wollten. Sieht man sich im World Wide Web um, stößt man sofort auf Georgien. Schon in der damaligen UdSSR-Republik gab es die Anwendung der „Bakterienfresser” mit Phagen-Cocktails gegen Infektionen.

Der Mangel an modernen Antibiotika – von Breitband bis zu spezifisch wirksamen – wird als einer der Gründe dafür angeführt. Cholera und Shigellen waren das erste Ziel. Die Trinkwasserqualität in den Kaukasusregionen war jedenfalls, wie in vielen anderen Gebieten der Welt, schlecht. Im Ostblock waren die DDR und Polen Länder, in denen man sich mit den Phagen auseinandersetzte, Cocktails produzierte und Patienten behandelte.

Phagen sind sehr spezifisch, was „ihre“ Bakterien angeht. Antibiotika haben da im Vergleich eben alles platt gemacht, was nicht bei Drei auf den Bäumen war. Die Phagenforschung ist in eine Art „Dornröschenschlaf“ gegangen.

Prof. Dr. Katharina Höfer
Max-Planck-Institut für terrestrische Mikrobiologie (Marburg)

Das regulatorische Problem

Dabei gibt es rund um die Phagentherapie eine Schwierigkeit, um die man bisher nicht herumkommt. Dr. Matthias Vossen von der Klinischen Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin der MedUni Wien (Universitätsklinik für Innere Medizin I) gegenüber PharmaTime: „Alle, die sich in Europa mit Phagentherapie beschäftigen, haben ein regulatorisches Problem, das ein Alptraum ist.”

Es gibt weder in den USA (FDA) noch in Europa (EMA) eine Zulassung für Phagentherapie gegen bakterielle Infektionen. Es gibt auch de facto keine Möglichkeit, placebokontrollierte randomisierte klinische Studien durchzubringen. Bisher blieb es bei einzelnen Heilversuchen. „Die Möglichkeit bekommt man von der Arzneimittelbehörde nur über die Einzelanfertigung eines Phagenpräparats aus klinischer Notwendigkeit zur Abwehr eines sonst unabwendbaren Schadens für Patienten oder zur Abwehr von Lebensgefahr.”

Ohne irgendjemandem vorweg etwas zu unterstellen: Genau solche Situationen bilden leicht den Nährboden für problematische Vorgänge in Medizin und Pharma. Vossen: „Wenn Sie heute einen Phagencocktail aus dem Internet bestellen, bekommen Sie unter Umständen etwas mit z.B. 102 Phagen pro Milliliter. Das ist viel zu wenig. Für eine Wirkung braucht man ein Präparat mit 107 bis 109 Phagen pro Milliliter.” Begebe man sich aber selbst zu den renommierten Therapiezentren, z.B. in Georgien, bekomme man dort durchaus gute Therapien.

Doch der Wunsch nach „Wundermitteln“ kann auch sonst leicht zuschlagen. Und „regulatorische” Umgehungsstrategien sind in solchen Situationen auch häufig en vogue: z.B. das Vermarkten von Phagen-Mischungen als Kosmetikum. Nur dass diese dann von den Käufern nicht topisch verwendet, sondern geschluckt werden.

„Zum Teil sind die Phagentherapeutika eben Cocktails, die nicht wirklich standardisiert sind. Man weiß nicht, welcher Phage drinnen ist. Für eine Behandlung benötigt man die effizientesten gegen den jeweils spezifisch vorliegenden Keim”, ergänzte dazu die deutsche Biotechnologin am Max-Planck-Institut in Marburg. „Aber in den vergangenen Jahren hat sich in Europa ein Netzwerk gebildet, das die Forschung vorantreibt.”

Diffizile Suche nach passenden Phagen

Eine Voraussetzung, welche die Bakterienfresser erfüllen müssen, wenn sie zur Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden: Sie müssen die Keime möglichst effizient beseitigen. Vossen: „Man benötigt dazu lytische Phagen.” Solche lytischen Phagen laden ihre Erbinformation in dem befallenen Bakterium ab und kapern dessen Stoffwechsel für die Synthese der Proteinbestandteile für neue Phagen, die zusammengesetzt werden. Gleichzeitig werden Lysin-Enzyme gebildet, welche schließlich die Wand des Wirtskeimes auflösen und so zur Freisetzung der Viren führen – bei gleichzeitiger Vernichtung des Bakteriums.

Es gibt aber auch sogenannte lysogene Phagen. Ihre Erbinformation wird entweder in das Genom des Bakteriums integriert oder in der Art eines „Replikons” in der Zelle des Keims deponiert. Das kann zu einem „Schlafen” des Phagen über längere Zeit hinweg führen, was jedenfalls im Rahmen einer Therapie unerwünscht ist. Lysogene Phagen werden von den infizierten Bakterien erst wieder produziert, wenn diese unter Stress geraten.

Was noch hinzukommt: Phagen könnten bekanntermaßen auch Gene von einem Organismus zum nächsten transferieren. Das will man bei einer medizinisch indizierten Behandlung von bakteriellen Infektionen schon gar nicht.

Alle, die sich in Europa mit Phagen­therapie beschäftigen, haben ein regulatorisches Problem, das ein Alptraum ist.

Dr. Matthias Vossen
Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin der MedUni Wien
(Universitätsklinik für Innere Medizin I)

Krankenhausabwasser

Woher könnten also die gewünschten Phagen kommen, wenn es um die Behandlung beispielsweise von Infektionen durch gegen Antibiotika resistente bakterielle Keime geht? Dr. Katharina Höfer nennt dazu eine plausible und quasi hervorragend geeignete Quelle: „Phagen findet man sehr gut im Abwasser von Krankenhäusern.” Wo, wenn nicht dort, wären Bakterienviren zu entdecken, wenn es um „Phagen-Jagd” ginge? „Die Natur ist ein sehr guter Designer.”

Wenn in Krankenhäusern Pseudomonas, Staph. Aureus, E. coli „vorkommen” – und das müssen sie wohl auch dort ganz besonders -, dann wird man natürlich auch die passenden Phagen finden (müssen). Dann geht es weiter: Man testet in Bakterienkulturen eben auf die effizientesten Bakterienviren.

Vossen und die deutsche Biotechnologin verwiesen aber nicht nur auf solche Quellen für Phagen. In Belgien gibt es seit längerer Zeit intensive Forschungen auf diesem Gebiet. Wissenschafter um Jean-Paul Pirnay vom Labor für Molekulare und zelluläre Technologie am Queen Astrid Militärspital in Brüssel haben eine Phagen-Bibliothek aufgebaut. Dort kann man im Bedarfsfall nach potenziell geeigneten Bakterienviren suchen. Ein Grund für die große Expertise in Belgien ist der Umstand, dass man dort regulatorisch leichter Mittel für individuelle Heilversuche herstellen und auch anwenden kann. Das liegt an den nationalen gesetzlichen Bedingungen.

Der Wiener Kliniker: „Man bestellt Phagen, die für die Therapie eines Patienten infrage kommen.” Die Bakterienviren werden dann über mehrere Passagen in Kulturen noch einmal effizienter gemacht. Nach diesem genetischen Training werden sie vermehrt und schließlich für die Therapie aufbereitet.

Phagentherapie braucht Vorlaufzeit

Schnellschuss ist das jedenfalls keiner. Vossen: „Man braucht bis zu der Therapie rund einen Monat, stressig eventuell auch nur 14 Tage.” Jedenfalls ist die Sache mit einer Antibiotikabehandlung, in der man sozusagen in einen Baukasten mit vorgefertigten Produkten greift, nicht zu vergleichen.

Dafür sollte mittlerweile der Weg zu einwandfreien Therapeutika geklärt sein. Katharina Höfer: „Phagen nach den GMP-Richtlinien zu produzieren, ist kein Problem. Da gibt es auch klare SOPs dafür.” So ist in „Nature Protocols” im September 2020 beispielsweise von US-Autoren (Tiffany Luong, Abteilung für Biologie der San Diego State University) eine Arbeit über eine „Standardisierte Bakteriophagen-Aufreinigung für personalisierte Phagentherapie” publiziert worden.

„Obwohl Bakteriophagen (Phagen) weiterhin in der westlichen Medizin keine Zulassung als Arzneimittel besitzen, wird eine wachsende Anzahl von Patienten mit Phagen im Zuge von erweitertem Zugang zu experimentellen Präparaten behandelt. Um die Produktion von Phagen-Präparaten mit hoher Qualität und klinisch hoher Sicherheit zu beschleunigen, haben wir ein systematisches Procedere für die Isolierung von Phagen, Kultivierung auf Liter-Basis, Konzentrierung und Reinigung entwickelt”, schrieben die Autoren in ihrem Abstract.

Unter Einhaltung des Protokolls könne man binnen 16 bis 21 Tagen beispielsweise 23ml Lösung mit 1011 Plaque-formierenden Einheiten (PFUs) pro Milliliter für Pseudomonas, Klebsiellen oder Serratia produzieren. In einem Produktionsdurchlauf käme man auf bis zu 64.000 Behandlungsdosen von 109 PFUs, was genug für klinische Untersuchungen der Phasen I/II sein müsste.

Der österreichische Patient…

An der Universitätsklinik für Thoraxchirurgie am Wiener AKH gab es vor etwas mehr als einem Jahr einen durchaus spektakulären Fall. In Kooperation mit der Klinischen Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin wurde die damals erste Phagentherapie bei einem Patienten außerhalb von Studien durchgeführt.

Vossen: „Es handelte sich um einen Lungentransplantierten, einen Patienten mit zystischer Fibrose.” Der Mann litt deshalb seit mehreren Jahren an einer chronischen Infektion mit Pseudomonas aeruginosa.

Der Keim war hoch resistent, Antibiotika griffen nicht mehr. „Durch die Keim-Besiedelung verschlechterte sich die Lungenfunktion kontinuierlich. Wir griffen auf Phagen aus der belgischen Phagen-Bibliothek zurück. Der Patient inhalierte sechs Wochen lang viermal pro Tag die Phagen und erhielt Antibiotika”, schilderte der Kliniker, der sich seit Jahren auch mit Phagentherapie beschäftigt.

„Durch die Behandlung mit dem Bakteriophagen kam es zu einer beeindruckenden Besserung der Beschwerden des Patienten. Für diesen ist es ein komplett neues Lebensgefühl“, schilderte Vossen den Verlauf dieser individuellen Heilbehandlung. „Auch nach einem halben und einem dreiviertel Jahr zeigte sich eine deutliche Verbesserung.”

Anhaltende Phagenproduktion im Körper?

Für Katharina Höfer ist dieser Langzeiteffekt nicht wirklich ungewöhnlich: „Phagen sind ein tolles Mittel und unheimlich stabil.” Durch den Replikationszyklus in den Bakterien entstünden nach der Anwendung immer mehr Phagen. „Kein Antibiotikum kann sich vervielfältigen. Man kann sogar nach der Gabe der Phagen im Blut nachsehen, wie viele dort vorhanden sind. Je mehr Phagen man feststellt, desto besser ist später der Effekt beim Patienten.” An den Konzentrationen im Blut ließe sich sehr frühzeitig ablesen, ob die Therapie wirklich anspringe. Diesen Nachweis – eine anhaltende Produktion von neuen Phagen über längere Zeit – konnten jene Ärzte, die den Lungentransplantierten in Wien behandelten, nicht antreten. Der Grund, so Vossen: Für weitergehende wissenschaftliche Forschungen gebe es bei dem individuellen Behandlungsversuch in Österreich keine Deckung.

Höfer fasste die Situation so zusammen: „Die Phagen-Jagd ist zunächst einmal eine sehr personalisierte Sache. Das macht sie teuer. Aber auch die Herstellung des individualisierten Präparats ist teuer. Bei der Studienlage ist noch viel im Graubereich. Wie damit umgegangen wird, hängt sehr stark von dem jeweiligen EU-Land ab. Mittlerweile haben sich aber Konsortien gebildet, die europaweit zusammenarbeiten.“ So könnte man auch mit Studien im Format n=1 Informationen für weitere Forschungen sammeln. Außerhalb Europas finden sich auch in den USA sowie in Kanada Zentren der Phagenforschung.

BioNTech dabei

Auch aufseiten der Pharmaindustrie gibt es Interesse an den Viren der Bakterien. Ein Beispiel dafür ist BioNTech.

Der deutsche Konzern und Entwickler der SARS-CoV-2-Impfstoffe auf mRNA-Basis engagiert sich auf diesem Gebiet mit synthetischen Lysinen.

„Bakteriophagen nutzen Lysine im finalen Teil ihres Vermehrungszyklus, um die Zellwand der Bakterien aufzubrechen und so ihre produzierten Viruskopien zu verbreiten. Auf der Grundlage unserer LysinBuilder™-Plattform wollen wir optimierte Lysine entwickeln, die auf diesen von Natur geschaffenen Mechanismus aufbauen und gleichzeitig verbesserte pharmakologische Eigenschaften aufweisen“, schrieb das Unternehmen dazu.

Die Lysinkandidaten der nächsten Generation seien so konzipiert, die Zellwand jeweils bestimmter Bakterien abzubauen. „Wir glauben, dass synthetische Lysine das Potenzial haben können, Antibiotikaresistenzen zu überwinden und den Behandlungsstandard bei vielen Arten von bakteriellen Infektionen zu verbessern.“

BioNTech erwartet sich einen Effekt solcher Enzyme gegen Biofilme, in denen auch krankmachende Keime enthalten sein können. Das Mainzer Unternehmen hat übrigens Ende 2021 die Wiener Biotech-Firma „PhagoMed“ für rund 150 Mio. Euro übernommen. Es geht… um Phagentherapie.

Die Angelegenheit ist mittlerweile auch eine Sache der EU. Im Dezember 2023 hat die EMA ein Konzeptpapier zur Erstellung einer Leitlinie für die Entwicklung und Herstellung von Humanarzneimitteln, die speziell für die Phagentherapie bestimmt sind, veröffentlicht. Das Ziel ist das Schaffen eines wissenschaftlichen Rahmens für die pharmazeutische Entwicklung und Herstellung von Bakteriophagen-Arzneimitteln. Am 10. April 2024 erfolgte durch das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) die Vorabveröffentlichung eines neuen allgemeinen Kapitels des Europäischen Arzneibuchs mit dem Titel „Phage therapy medicinal products“. Damit sollen zumindest einmal europaweite Qualitätskriterien für Bakteriophagen-Arzneimittel definiert werden. Mit der neuen EU-Gesetzgebung für Arzneimittel könnte im Endeffekt auch der Bereich der Bakterienviren als Therapeutika geregelt werden.